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Introducción

La testosterona es la principal hormona masculina responsable de regular la diferenciación sexual, la producción de los caracteres sexuales masculinos, la espermatogénesis y la fertilidad. Los efectos de la testosterona se manifiestan por primera vez en el feto. Durante las 6 primeras semanas de desarrollo, los tejidos reproductores de machos y hembras son idénticos. Alrededor de la 7ª semana de vida, el gen SRY (gen ligado al sexo en el cromosoma Y) inicia el desarrollo testicular. Las células de Sertoli de los cordones testiculares (testículos fetales) acaban convirtiéndose en túbulos seminíferos. Las células de Sertoli producen una sustancia inhibidora mulleriana (MIS), que provoca la regresión de las trompas de Falopio, el útero y el segmento superior de la vagina (estructuras mullerianas normalmente presentes en las mujeres). Las células de Leydig y las células endoteliales fetales migran a la gónada y producen testosterona, que promueve la diferenciación de las estructuras del conducto de Wolff (conducto mesonéfrico) que se convertirán en el tracto urogenital masculino. La testosterona también se convierte en dihidrotestosterona (DHT) en la periferia (véase más adelante) e induce la formación de la próstata y los genitales externos masculinos. La testosterona también es responsable del descenso de los testículos a través del canal inguinal, que se produce en los 2 últimos meses del desarrollo fetal. Cuando un embrión carece de cromosoma Y y, por tanto, del gen SRY, se desarrollan los ovarios. Los ovarios fetales no producen cantidades adecuadas de testosterona, por lo que no se desarrollan los conductos de Wolff. En estos individuos también hay ausencia de MIS, lo que conduce al desarrollo de los conductos müllerianos y de las estructuras reproductoras femeninas.

Función

La testosterona es responsable del desarrollo sexual primario, que incluye el descenso de los testículos, la espermatogénesis, el agrandamiento del pene y los testículos, y el aumento de la libido. El descenso de los testículos al escroto suele comenzar en torno a los 7 meses de gestación, cuando los testículos empiezan a segregar cantidades razonables de testosterona. Si un varón nace con testículos no descendidos pero normales que no descienden a los 4-6 meses de edad, la administración de testosterona puede ayudar a que los testículos desciendan por los canales inguinales.

La testosterona también interviene en la regulación de los caracteres masculinos secundarios, que son los responsables de la masculinidad. Estas características sexuales secundarias incluyen los patrones de vello masculino, los cambios vocales y la profundización de la voz, los efectos anabólicos, que incluyen los brotes de crecimiento en la pubertad (la testosterona aumenta el crecimiento del tejido en la placa epifisaria al principio y el cierre eventual de la placa más adelante en la pubertad) y el crecimiento del músculo esquelético (la testosterona estimula la síntesis de proteínas). La testosterona también estimula la eritropoyesis, por lo que los hematocritos son más elevados en los varones que en las mujeres. Los niveles de testosterona tienden a disminuir con la edad; por lo tanto, los hombres tienden a experimentar una disminución del tamaño de los testículos, disminución de la libido, menor densidad ósea, disminución de la masa muscular, aumento de la producción de grasa y disminución de la eritropoyesis, lo que posiblemente provoque anemia.

Mecanismo

En la pubertad, el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal desempeña un papel clave en la regulación de los niveles de testosterona y la función gonadal. El hipotálamo segrega GnRH, que viaja por el sistema portal hipotálamo-hipofisario hasta la hipófisis anterior, que segrega la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). La LH y la FSH son dos hormonas gonadotrópicas que viajan por la sangre y actúan sobre los receptores de las gónadas. La LH, en particular, actúa sobre las células de Leydig para aumentar la producción de testosterona. La testosterona limita su propia secreción mediante una retroalimentación negativa. Los niveles elevados de testosterona en la sangre afectan al hipotálamo para suprimir la secreción de GnRH y también afectan a la hipófisis anterior, haciéndola menos sensible a los estímulos de GnRH.

A lo largo de la vida reproductiva de los machos, el hipotálamo libera GnRH en pulsos cada 1-3 horas. Sin embargo, a pesar de esta liberación pulsátil, los niveles plasmáticos medios de FSH y LH permanecen bastante constantes desde el inicio de la pubertad, cuando los niveles alcanzan su máximo, hasta la tercera década de vida, cuando los niveles alcanzan su máximo y comienzan a disminuir lentamente. Antes de la pubertad, los niveles de testosterona son bajos, lo que refleja una secreción deficiente de GnRH y gonadotropinas. Los cambios en la entrada neuronal al hipotálamo y la actividad cerebral durante la pubertad provocan un aumento drástico de la secreción de GnRH.

Las células de Leydig de los testículos tienen la función de transformar el colesterol en testosterona. La LH regula la fase inicial de este proceso. Dos intermediarios importantes en este proceso son la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona. La androstenediona es convertida en testosterona por la enzima 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La mayor parte de la testosterona está unida a proteínas plasmáticas, como la globulina fijadora de hormonas sexuales y la albúmina. La mayor parte de la testosterona unida a proteínas constituye un excedente de hormona testosterona para el organismo. Las pequeñas cantidades de testosterona libre en la sangre actúan a nivel tisular, principalmente en las vesículas seminales, los huesos, los músculos y la glándula prostática. A nivel celular, la testosterona es convertida en dihidrotestosterona por la enzima 5-alfa-reductasa. La testosterona y la dihidrotestosterona pueden unirse a receptores celulares y regular la expresión de proteínas. Tanto los hombres como las mujeres también producen andrógenos de acción débil en la zona reticular de las glándulas suprarrenales. Estos andrógenos de acción débil se conocen como dehidroepiandrosterona y androstenediona. Se unen a los receptores de testosterona con menor afinidad, pero pueden convertirse en testosterona en los tejidos periféricos si se producen en grandes cantidades.

Pruebas relacionadas

Los rasgos de la deficiencia de testosterona pueden ser muy evidentes, por lo que los primeros pasos para diagnosticar el hipogonadismo masculino implican una anamnesis y una exploración física adecuadas. Los rasgos indicativos del hipogonadismo masculino pueden dividirse en prepuberales y postpuberales. Los rasgos prepuberales incluyen testículos pequeños (menos de 20 ml de volumen), falo pequeño, disminución de los caracteres sexuales secundarios (por ejemplo, vello facial o axilar), ginecomastia, dificultad para ganar masa muscular, proporciones eunucoides, bajo recuento de espermatozoides y baja energía/libido. Los rasgos pospuberales incluyen los mencionados anteriormente (excepto el tamaño del falo y las proporciones eunucoides), así como la osteoporosis y los sofocos en caso de hipogonadismo grave.

Si el médico espera hipogonadismo sobre la base de la historia clínica y el examen físico, debe tomarse testosterona sérica total entre las 8 y las 10 de la mañana. Unos niveles normales pueden indicar un bajo nivel de testosterona eugonadal. Si los niveles son bajos, es necesario repetir la toma de muestras junto con los niveles de FSH y LH. Una testosterona baja en presencia de FSH/LH normales indica hipogonadismo secundario. Los siguientes pasos deben ser la obtención de prolactina, T4, cortisol 8 AM, niveles de hierro y ferritina, así como resonancia magnética cerebral. Una testosterona baja en presencia de FSH/LH elevadas indica hipogonadismo primario. En caso de hipogonadismo primario, debe establecerse el cariotipo.

El hiperandrogenismo también tiene diferentes presentaciones clínicas, dependiendo del estado puberal y del sexo. Los varones prepúberes con hiperandrogenismo pueden presentar virilización. La virilización incluye el agrandamiento del pene, el crecimiento excesivo de vello en zonas dependientes de andrógenos y el engrosamiento de la voz. En las niñas prepúberes, el hiperandrogenismo puede provocar clitoromegalia, acné e hirsutismo. En los varones adultos, los efectos del exceso de testosterona dependen de si la fuente es suprarrenal o exógena. Los aumentos de andrógenos suprarrenales tienen pocos efectos observables en los varones y no provocan un aumento de la masa muscular ni del crecimiento del vello. En las mujeres adultas, el aumento de andrógenos suprarrenales puede provocar acné, hirsutismo, irregularidades menstruales, infertilidad, calvicie de patrón masculino o virilización.

La testosterona puede utilizarse para tratar y controlar diversas afecciones médicas. Entre las enfermedades en las que puede utilizarse la testosterona se encuentran el cáncer de mama metastásico, el retraso puberal, el hipogonadismo hipogonadotrópico (congénito o adquirido) y el hipogonadismo primario. Los efectos tóxicos de la testosterona y los andrógenos sintéticos incluyen masculinización excesiva, hirsutismo, disminución de la menstruación, acné y agrandamiento del clítoris. En raras ocasiones, los andrógenos sintéticos pueden causar adenoma hepático, ictericia colestásica e hipertrofia prostática. Los andrógenos sintéticos y la testosterona están contraindicados en el embarazo.

Los antagonistas androgénicos son de diferentes tipos. Los análogos de la GnRH, cuando se administran de forma continua, pueden actuar como fármacos de castración médica y se utilizan en el tratamiento del cáncer de próstata. Los inhibidores de los receptores androgénicos, como la flutamida y la espironolactona, pueden utilizarse en pacientes con hirsutismo. Los inhibidores de la síntesis de esteroides, como el ketoconazol, pueden utilizarse en la enfermedad de Cushing. Los inhibidores de la 5-alfa reductasa, como la finasterida, pueden utilizarse para tratar la hiperplasia benigna de próstata.